Riserva ovarica: quanto incide l’invecchiamento ovarico sulla capacità riproduttiva della donna?

(a cura della dott.ssa Monica Maiello) La riserva ovarica indica la potenziale capacità riproduttiva di una donna, riflettendo il numero e la qualità degli ovociti contenuti nelle gonadi femminili. Lo studio della riserva ovarica in relazione all’età della donna ha permesso di stabilire che la percentuale di infertilità passa dall’ 8% per le donne  al di sotto dei 26 anni a più del 50% in donne al di sopra dei 40 anni. Negli ultimi decenni è in corso un fenomeno globale che ha visto la donna spostare l’età della prima gravidanza dai 20-25 anni ai 35-38 anni.

Il processo di invecchiamento ovarico subisce un significativo peggioramento dopo i 35 anni, determinato da una graduale riduzione della quantità e della qualità degli ovociti presenti nei follicoli della corticale ovarica. Pertanto è diventato cruciale poter prevedere la reale funzione ovarica di una donna in una particolare fase della sua vita riproduttiva che consenta di conoscere il timing riproduttivo e di conseguenza l’inizio dei fenomeni della menopausa. La valutazione della riserva ovarica nelle donne senza problemi noti di infertilità può essere utile per conoscere il proprio potenziale fertile. La riserva ovarica permette di predire, con una certa approssimazione, l’età della menopausa e l’età di passaggio dal periodo fertile a quello subfertile. Una donna giovane con una riserva ovarica ridotta dovrebbe evitare di programmare una gravidanza in età riproduttiva avanzata perchè le possibilità di ottenerla saranno inferiori rispetto alle coetanee con una buona riserva ovarica.

In una donna con problemi di fertilità risulta fondamentale effettuare una valutazione della riserva ovarica prima di sottoporsi ad un trattamento di fecondazione medicalmente assistita. La valutazione della riserva ovarica ha una forte correlazione con il numero di ovociti recuperati in seguito al trattamento di stimolazione ovarica e permetterebbe quindi l’individuazione di una strategia terapeutica adatta alla paziente. Donne con una riserva ovarica insufficiente sono candidate a rispondere alla stimolazione in maniera inadeguata, con basse possibilità di ottenere una gravidanza. Questo è primariamente dovuto alla sua relazione con il numero di ovociti raccolti, poichè, a qualsiasi età, le donne con una buona riserva ovarica sono candidate alla raccolta di un maggior numero di ovociti e, di conseguenza, ad avere più embrioni disponibili per la selezione.

La riserva ovarica è anche utile per capire stati di riduzione del potenziale riproduttivo di una donna non correlati all’età, ma legati a condizioni patologiche specifiche, quali la menopausa precoce. Per menopausa precoce si intende quella condizione che si determina prima dei 40 anni, sia spontaneamente, sia  indotta da un  intervento chirurgico di ovariectomia bilaterale, sia per cause genetiche. Circa l’1% delle donne in età riproduttiva soffre di tale patologia (tra queste circa lo 0,1% delle donne al di sotto dei 30 anni).

La riserva ovarica viene inoltre indagata nelle donne affette da malattie neoplastiche trattate con radio e/ o chemioterapia, che possono portare a menopausa precoce. Molte giovani donne trattate per il cancro non hanno figli e molte di queste desidererebbero averne uno negli anni che seguono la guarigione. Nonostante i dati riguardanti il rischio di insufficienza ovarica dopo i diversi regimi di chemioterapia e nelle diverse fasce di età, non si possono fare previsioni accurate sulla probabilità di perdere la funzione ovarica a livello individuale. In questo ambito conoscere la riserva ovarica prima di iniziare la chemioterapia garantirebbe alla donna una maggiore consapevolezza per affrontare le scelte che le si prospettano (iniziare subito la chemioterapia o prelevare e congelare prima gli ovociti ?). È veramente  difficile prevedere in che misura la disfunzione riproduttiva si verificherà. È auspicabile ottenere una migliore conoscenza della funzione ovarica nelle donne guarite dal cancro dopo trattamenti antitumorali per fornire alla paziente un counseling adeguato sul suo potenziale riproduttivo e sulla sua fertilità.

Nel corso degli anni sono stati proposti diversi test di riserva ovarica, per cui oggi è possibile distinguere due categorie di test più importanti: endocrini ed ecografici

TEST ENDOCRINI

ORMONE FOLLICOLO-STIMOLANTE

Il dosaggio del livello ematico di FSH al terzo giorno del ciclo mestruale è l’indice di riserva ovarica attualmente più utilizzato: valori al di sotto di 15 UI/ml sono considerati valori soglia per ottenere una possibile gravidanza. Altri studi hanno evidenziato che valori di FSH al di sopra di 8 UI/ml in donne di 40 anni possono già ridurre le possibilità di gravidanza. Il riscontro di due valori di FSH al di sopra di 30 UI/ml pongono invece diagnosi certa di menopausa. Il singolo dosaggio dell’FSH al terzo giorno del ciclo mestruale non rappresenta un dato assoluto della riserva ovarica: qualora i valori risultassero molto elevati dovranno essere dosati nuovamente al ciclo successivo; tuttavia le fluttuazioni del valore dell’FSH  nei diversi cicli mestruali rappresentano ancora un aspetto controverso. Molti studi indicano che l’FSH ha un valore predittivo di riserva ovarica se dosato in una popolazione di donne ad alto rischio come quelle con età sopra i 40 anni, con una scarsa risposta dopo stimolazione ovarica e precedenti cicli di PMA falliti. Non tutti i laboratori usano gli stessi metodi per dosare l’FSH per cui è opportuno considerare queste differenze quando si paragonano i dati provenienti da più centri. Per tale motivo, sebbene l’FSH basale sia il marker di riserva ovarica più utilizzato, va correlato con altri marker, per definire in modo più preciso il potenziale riproduttivo diuna donna.

ESTRADIOLO

Il valore dell’E2 basale al terzo giorno del ciclo è predittivo di riserva ovarica ed è compreso tra 20 e 60pg/ml. Livelli di E2 minori di 20 pg/ml sono sospetti per un inizio della menopausa. In donne con cicli regolari tra i 24 e i 50 anni non sono state dimostrate differenze tra i livelli basali di E2 a seconda dell’età. Il dosaggio dell’E2 da solo non è ritenuto affidabile per testare la riserva ovarica vista la bassa predittività e la mancanza di sensibilità nel dare informazioni in relazioni al successo o meno delle tecniche di PMA.

AMH

L’ormone anti- mulleriano (AMH) è una glicoproteina prodotta esclusivamente dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali e dei piccoli follicoli antrali (fino a che non raggiungono un diametro di 6-8 mm). L’AMH è quindi secreto nel liquido follicolare, si trova nel circolo ematico ed è pertanto dosabile. La secrezione di AMH è costante durante il ciclo mestruale e quindi può essere misurato in qualsiasi giornata. Il numero dei piccoli follicoli antrali, che producono l’AMH, è direttamente correlato al numero dei follicoli primordiali. Con la diminuzione del numero dei follicoli antrali, che si verifica con l’invecchiamento, i livelli sierici di AMH diminuiscono e diventano pressochè indosabili vicino alla menopausa. Il dosaggio dell’AMH prima di intraprendere un percorso di fecondazione medicalmente assistita permette di predire la risposta ovarica alla stimolazione ormonale e quindi di scegliere la migliore strategia terapeutica. Il dosaggio dell’AMH permette inoltre di formulare una previsione sulla possibilità reale di ottenere una gravidanza.

TEST ECOGRAFICI

CONTA DEI FOLLICOLI ANTRALI

La conta dei follicoli antrali (AFC) si attua con l’ecografia transvaginale, effettuata tra il II e il V giorno del flusso. AFC è uno dei marker di riserva ovarica più impiegati nella pratica clinica. I follicoli visualizzati e misurati con un’ecografia transvaginale che hanno un diametro compreso tra i 2 e i 10 mm, sono chiamati follicoli antrali. Il numero dei follicoli antrali rilevabili ecograficamente è correlato, a tutte le età, al numero dei follicoli primordiali presenti nell’ovaio. All’aumentare dell’età, la diminuzione del numero dei follicoli primordiali comporta una contemporanea riduzione dei follicoli antrali, e quindi della riserva ovarica.

VOLUME OVARICO

La misurazione ecografica del volume ovarico è considerato un buon marker predittivo nei trattamenti di infertilità e un precoce e specifico indicatore di invecchiamento ovarico. Una somma del volume ovarico maggiore di 6cm cubi, aggiunta ad un numero di follicoli antrali maggiore di 7, è considerato un buon indice di riserva ovarica.